又一个基因治疗安全恐慌来袭

任何希望上周关于基因治疗的良性FDA咨询委员会会议能够恢复人们对这一混乱领域的信心的人今天上午都会失望。Biomarin是最近一个受到安全恐慌影响的群体，其苯丙酮尿症项目BMN307今天被该机构临床搁置。

有理由相信这可能是一个暂时的暂时现象：在小鼠研究中发现肿瘤后，就出现了这种情况，而此前其他AAV基因疗法与小鼠肝癌之间的联系尚未在人类身上得到复制。但是，在最近的一系列坏消息之后，最新的进展加剧了人们的担忧，即患者可能会选择避开基因疗法，尤其是在有其他选择的情况下。

未满足的需要

在北大，Biomarin已经有两种经批准的疗法，Kuvan和较新的Palynziq，据统计，预计到2026年，这两种疗法的销售额将分别达到8600万美元和6.19亿美元万博复选比分卖方共识。这两种药物都被设计用于降低血液中的苯丙氨酸，而在PKU中，由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）酶的缺陷，血液中的苯丙氨酸不会被分解多环芳烃基因

尽管如此，这些药物仍有许多有待改进之处：库万只适合一小部分患者，必须与限制性饮食一起使用，而帕林齐克有一个黑盒警告，每天皮下注射。

这种未得到满足的需求解释了为什么许多公司都试图进入北大市场，尽管Rubius的细胞疗法RTX-134未能在该疾病中做出标记，而桑加莫停止了基因治疗ST-101.

Biomarin的BMN307是否会加入这些废弃项目取决于在小鼠身上发现的与人类相关的最新发现。

临床前试验发现，接受该项目最高剂量（2x10）的七只动物中有六只¹⁴vg/kg在给药一年后发生肿瘤，有证据表明AAV载体已整合到基因组中。

这引发了插入突变的幽灵，其中载体传递的基因篡改目标细胞的染色体排列，引发癌症。长期以来，这一直是人类基因治疗理论上的一大担忧，并在上周的adcom上进行了讨论。

人与鼠的关系

小组获悉，其他AAV基因疗法已导致新生小鼠中的载体诱导肝癌。

Biomarin的研究使用了携带两种基因突变的小鼠：一种是消除基因突变多环芳烃基因和其他导致动物免疫缺陷的基因。该公司指出，这些突变可能使小鼠易患癌症。

Biomarin还强调，AAV整合导致的癌症尚未在大型动物或人类身上发现。但负责该小组的Leerink分析师写道，有证据表明AAV载体可以整合到狗和非人灵长类动物的基因组中，尽管目前为止整合与肿瘤发生之间还没有联系。

去年晚些时候，关于插入突变的担忧在在Uniqure基于AAV5的血友病B基因治疗的关键研究中发现了一例肝癌，etranacogene dezaparvovec。这后来被认为不太可能是由于该项目，但该集团的库存仍未恢复。

与此同时，BMN307已经处于一种状态第1/2阶段研究，其剂量为2x10¹³vg/kg或6x10¹³vg/kg–显著低于小鼠研究中的剂量。有可能增加另一个剂量组，但该公司在第二季度电话会议上表示，根据目前的证据，它可能会推进6x10¹³vg/kg。

不过，除非取消限制，否则理想剂量的问题是学术性的。就更广阔的基因治疗空间而言，FDA专家组建议不要限制基因治疗的剂量，这在会议之前已经有了讨论。

北大管道
项目	公司	描述	审判细节
第二阶段
PTC923	PTC疗法	四氢生物蝶呤的合成前药	Ph3性成熟试验将于21年第3季度开始
SYNB1618	句法	设计的大肠杆菌应变（消耗苯丙氨酸）	Ph2合成酚-1，数据将于21年下半年到期
BMN 307	生物素制药	PAH基因治疗（AAV5载体）	Ph1/2无语临床前发现后暂停
HMI-102	同源药物	PAH基因治疗（AAVHSC载体）	Ph1/2菲尼克斯，第一个数据将于21日到期
第一阶段
SYNB1934	句法	设计的大肠杆菌应变（消耗苯丙氨酸）	健康志愿者研究vs SYNB1618
CDX-6114	Codexis/雀巢	类苯丙氨酸解氨酶	Ph1已完成，ph1b，计划于2022年
临床前
HMI-103	同源药物	体内PAH基因编辑	Ph1/2将于2021年开始
mRNA-3283	摩德纳	多环芳烃基因治疗	在IND中启用GLP毒理学研究
我的朋友	埃尔德尔	重组PAL包埋在患者红细胞中	NA
无名	美国基因技术	PAH基因治疗（慢病毒载体）	NA
SOM1311	SOM生物技术	多环芳烃的药理伴侣	NA
AAV=腺相关病毒；PAL=苯丙氨酸解氨酶；苯丙氨酸。资料来源：Evaluate Pharma&c万博复选比分linicaltrials.gov。